一文讀懂綜述丨連續(xù)流技術(shù)新應(yīng)用案例分享

更新時間：2024-03-12 點擊次數(shù)：2447

研究背景

近年來，連續(xù)流化學(xué)在精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域越來越受到重視。有一些綜述性的文章或者教科書也分章節(jié)對連續(xù)流化學(xué)的應(yīng)用作專門討論。

從綠色化學(xué)的角度看，連續(xù)化學(xué)與傳統(tǒng)釜式工藝比較有幾個明顯的優(yōu)勢：

●可以有效的控制反應(yīng)條件；

●可以快速進行工藝條件的篩選；

●易于實現(xiàn)化合物從實驗室規(guī)模放大到工業(yè)化生產(chǎn)。

在氧族化合物研究領(lǐng)域，尤其是有機硫和有機硒化合物方面，研究人員越來越喜歡使用連續(xù)流技術(shù)。

意大利Perugia 大學(xué)藥物科學(xué)系，催化、合成與有機綠色化學(xué)研究團隊，最近對這一領(lǐng)域過去幾年的研究進行了綜述，主要列舉了過去幾年發(fā)表的關(guān)于連續(xù)流應(yīng)用于硫和硒的化合物參與有機反應(yīng)的案例。

該綜述在含硫化合物方面做了比較重點的介紹，有含硫雜環(huán)化合物的制備，磺酸鹽和亞磺酸鹽的制備，硫脲的制備以及其他含硫化合物參與的反應(yīng)等（圖1）。

圖1. 含硫化合物的連續(xù)流反應(yīng)研究

在這些應(yīng)用實例中有單獨應(yīng)用連續(xù)流技術(shù)的案例，還有連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合的案例，以及連續(xù)流技術(shù)與電化學(xué)相結(jié)合的案例。部分案例作者還對連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)工藝進行了對比，連續(xù)流工藝在產(chǎn)品通量、反應(yīng)時間或者物料用量方面表現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢。

Aleman等報道了連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑。（圖1，a）

圖1,a: 連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑

作者用α-亞胺氧基酸作為起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽作為光催化劑，和可見光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后環(huán)化合成異噻唑2。作者使用了一個18 mL PFA管式反應(yīng)器，在40 W的藍光二極管照射下制備了一系列化合物，產(chǎn)品收率適中，但產(chǎn)量是常規(guī)條件下的140倍。

Zhang Muliang等人報道了對甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25（圖1，h）。

圖1，h：對甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25

在伊紅Y催化和藍色LED照射下，對甲氧基苯甲醛會生成的酰基自由基，然后與硫代磺酸鹽24反應(yīng)生成氟甲基硫酯，通過連續(xù)合成的方式可以達到每天15 g的產(chǎn)率。

文章報道了兩篇利用含磺酸基的固定床連續(xù)流反應(yīng)器的文獻（圖2），分別相對于釜式反應(yīng)做了比較，結(jié)果表明在所有案例中，通量，反應(yīng)時間和收率等方面連續(xù)流工藝都要優(yōu)于釜式工藝。

圖2. 用磺酸催化的連續(xù)流反應(yīng)研究

Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作為多相催化劑催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57縮合和環(huán)化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。

此外，作者開發(fā)了一個多步驟的過程制備生物活性的吡唑嘧啶酮，在比較短的停留時間條件下得到了較高的產(chǎn)率如圖2。多步連續(xù)合成總反應(yīng)時間32.35 min，總收率65%。

文章還報道了近幾年連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用，主要有抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑合成，治療酒精成癮的二硫化四乙基秋蘭姆，環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑塞來昔布和治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石和良性前列腺增生的藥物(R)-坦索羅辛等（圖3）。

圖3. 連續(xù)流合成含硫藥物的研究

Kim等人報道了抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的連續(xù)合成。其主要過程為2-巰基苯并[d]惡唑59的溶液與n-BuLi通過一個Y型混合器后在第一個毛細(xì)管反應(yīng)器中反應(yīng)脫去侄子形成鋰鹽，在第二個反應(yīng)器中鋰鹽與二苯基溴甲烷發(fā)生親核取代，在非常短的反應(yīng)時間后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的產(chǎn)率為75%（圖3，a）。

Kobayashi等報道了利用連續(xù)流方法制備（R）-坦索羅辛，已經(jīng)開發(fā)了兩種用于合成的多相催化劑。通過四次催化轉(zhuǎn)化，且不需要分離或純化任何中間體或副產(chǎn)物得到（R）-坦索羅辛總收率為60?%，ee 值64?%（重結(jié)晶后ee值為 99?%）。

與傳統(tǒng)釜式工藝相比較，連續(xù)流工藝可以有效縮短反應(yīng)時間，避免副反應(yīng)發(fā)生，提高反應(yīng)收率。

有機硒化合物由于其可能合成具有非凡生物活性和高附加值的綠色化學(xué)試劑，在過去的二十多年研究熱度逐漸上升，近期也開始有一些硒參與的連續(xù)流工藝報道（圖4）。

圖4. 硒參與的連續(xù)流工藝

Santi等開發(fā)了用SeO2和雙氧水氧化硫醚制備亞砜和砜的連續(xù)流工藝，同時還報道了第一個制備雙硒基苯甲酸的反應(yīng)并第一個將該反應(yīng)利用連續(xù)流技術(shù)實現(xiàn)(圖4 a&b)。除此以外還有利用連續(xù)光化學(xué)反應(yīng)制備三氟甲基硒基的反應(yīng)報道。

連續(xù)流技術(shù)在有機硫化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用是一個非常有價值的研究方向。
在有機硒化學(xué)方面，由于目前報告的例子數(shù)量較少，還有進一步研究的空間。
連續(xù)流技術(shù)與其他方法如光化學(xué)和電化學(xué)等可以很好的配合應(yīng)用已有很多文獻報道，在氧族有機化合物方面也同樣適用，也是連續(xù)化學(xué)在氧族有機化學(xué)領(lǐng)域的重點研究方向之一。

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